验证大脑神经细胞再生疗法 有三个基本原则

验证大脑神经细胞再生疗法 有三个基本原则字体：小中大分享到：验证大脑神经细胞再生疗法 有三个基本原则2021-12-15 08:06:23来源：科技日报

近期，复旦大学脑科学转化研究院彭波研究组、复旦大学附属华山医院研究组和上海市精神卫生中心袁研究组通过活细胞成像、严格的谱系追踪和药理学等手段，系统探索了NeuroD1介导的小胶质细胞-神经元重编程现象。12月6日，该研究成果发表在国际神经科学杂志《神经元》上。

大脑主要由神经元和胶质细胞组成，其数量约为1∶1。神经元执行神经信号的传递和整合，而胶质细胞起着重要的支持和滋养作用。与外周组织和器官不同，哺乳动物大脑中的神经元在成年后几乎不能再生。因此，在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、中风等神经退行性疾病中，死亡的神经元无法再生，导致不可逆的严重脑功能损害。与静态神经元不同，胶质细胞具有一定的再生能力。研究人员提出，通过操纵单个基因，可以诱导胶质细胞经历重编程(也称为转分化)，分化为神经元。这种思路可以利用一种可再生细胞即胶质细胞来补充丢失的不可再生细胞即神经元，实现内源性神经再生，从而治疗神经退行性疾病。

小胶质细胞是大脑中再生能力最强的胶质细胞。复旦大学彭波课题组前期研究发现，小胶质细胞平均每天可以再生20%。如果能诱导小胶质细胞重新编程，就相当于找到了一个取之不尽的供给源，可以用来补充大量受损的神经元。来自日本的研究团队在2019年报告称，NeuroD1可以诱导小胶质细胞重编程为神经元。但由于研究技术的限制，这一现象的真假存在较大争议。此外，神经科学家最近就其他类型的神经胶质细胞-神经元的重新编程展开了辩论。

联合研究组提出了内源性神经再生疗法严格验证的三个基本原则:严格的谱系溯源，证明其起源；清晰的活体/活细胞成像观察胶质细胞-神经元转化的过程；清除这种类型的胶质细胞进行阴性验证。基于这三个基本原理，研究团队系统地探索了NeuroD1介导的小胶质细胞-神经元重编程现象。该团队发现，日本团队报道的小胶质细胞NeuroD1介导的神经元重编程并不是真实的现象，而是不精确的实验设计造成的错觉。这种由非特异性病毒泄露造成的实验假象，在相关研究领域普遍存在。有鉴于此，本研究最重要的一点就是提出了验证或确认胶质细胞-神经元转分化的三个基本原则，并在此基础上从内源性神经再生中去伪存真。

此外，复旦大学彭波研究组前期利用小胶质细胞的再生能力开发了三种方案，首次实现了全脑范围内小胶质细胞的高效外源性移植/置换。该方案可用于治疗由小胶质细胞突变引起的疾病。然而，细胞移植的挑战之一是如何防止外源细胞失控。基于NeuroD1可以诱导小胶质细胞凋亡的事实，研究小组提出通过体外转化，在移植/替代的小胶质细胞中放置诱导NeuroD1表达的元件。一旦移植/替代的小胶质细胞失控，分子开关可以诱导小胶质细胞凋亡，从而提高小胶质细胞替代或移植的安全性。

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